La herencia genética influye más de lo que se creía en el tipo de cáncer que puedes desarrollar y en su pronóstico

Hasta ahora el paradigma aceptado era que en la formación de tumores intervienen mutaciones que se dan de forma aleatoria, y se acumulan a lo largo de la vida. En este azar la genética tiene algo que ver. 

Un estudio de Stanford Medicine acaba con esta visión clásica. Centrados en el cáncer de mama, el trabajo propone que las secuencias genéticas que hereda una persona influyen en la vigilancia que el sistema inmunitario lleva a cabo sobre las mutaciones es decir en cómo las detecta. Lo que tiene un claro efecto en las posibilidades de desarrollar un tumor. Los resultados se han publicado en la revista Science. 

"Por primera vez se ha descubierto que la dotación genética heredada tiene influencia sobre la inmunovigilancia y sobre los tipos de mutaciones somáticas o esporádicas (no heredadas) que pueden contribuir a la aparición de un cáncer", afirma Ramón Salaza, jefe del Servicio de Oncología Médica del Instituto Catalán de Oncología en l’Hospitalet (ICO), en declaraciones a SMC.

Una nueva visión del origen del cáncer

Actualmente, solo se utilizan unas pocas mutaciones genéticas de carácter hereditario asociadas al cáncer para predecir los riesgos. Entre ellas se incluyen BRCA1 y BRCA2, que ocurren en aproximadamente una de cada 500 mujeres y confieren un riesgo de entre un 50% y un 85% de sufrir cáncer de mama a lo largo de su vida, frente al riesgo del 10% de la población general. El síndrome de Lynch, un trastorno hereditario por una mutación en el gen TP53, es responsable del 2% al 4% de todos los casos de cáncer colorrectal

Los hallazgos ponen de relieve que hay muchas otras variantes genéticas en personas sanas con un rol a la hora de determinar por qué algunas personas no desarrollan cáncer durante toda su vida.

"Este nuevo resultado descubre una nueva clase de biomarcadores para pronosticar la progresión del tumor y una forma completamente nueva de entender los orígenes del cáncer de mama", sostiene Christina Curtis, profesora de genética y ciencia de datos biomédicos y autora del estudio.

"Nuestros hallazgos no sólo explican qué subtipo de cáncer de mama es probable que desarrolle un individuo, sino que también insinúan cómo de agresivo y propenso a metastatizar será ese subtipo", matiza Kathleen Houlahan, autora principal. "Más allá de eso, anticipamos que estas variantes heredadas pueden influir riesgo de una persona de desarrollar cáncer de mama".

El sistema inmunológico no siempre gana

Los investigadores se preguntaron si los epítopos altamente reconocibles serían más propensos a atraer la atención de las células T que otras exhibiciones más modestas. De ser así, una célula que había heredado una versión llamativa de un oncogén podría ser menos capaz de lograr su amplificación sin alertar al sistema inmunológico que una célula con una versión más modesta del mismo gen. 

Para determinarlo se evaluaron casi 6.000 tumores de mama que abarcaban diversas etapas de la enfermedad para saber si el subtipo de cada tumor se correlacionaba con las secuencias de oncogenes de la línea germinal de los pacientes. La línea germinal refiere a genes que se heredan de los padres.

Descubrieron que las personas que habían heredado un oncogén con una alta carga de epítopos de la línea germinal, y un tipo HLA que puede mostrar ese epítopo de manera prominente, tenían significativamente menos probabilidades de desarrollar subtipos de cáncer de mama en los que ese oncogén está amplificado. 

Esto de forma simplificada viene a decir que cuando una célula había heredado una versión llamativa de un oncogén era menos capaz de lograr amplificarse sin alertar al sistema inmunológico que una célula con una versión más modesta del mismo gen. Si fuera una fiesta la primera célula habría acudido vestida con lentejuelas y purpurina y la segunda con un vestido básico en tonos neutros. ¿Quién llamaría más la atención de las células inmunes?

Pero no todo fue como cabría esperar. Los investigadores descubrieron además que los cánceres con una gran carga de epítopos de la línea germinal que logran escapar de las células inmunitarias itinerantes en las primeras etapas de su desarrollo tendían a ser más agresivos y a tener un peor pronóstico que sus pares más moderados.

Es decir, que aquellas células tumorales que a pesar de ir vestidas con purpurina logran pasar desapercibidas por el sistema inmune evolucionaban a un cáncer más agresivo.

"Básicamente, hay un tira y afloja entre las células tumorales y las inmunes", resume Curtis. "En el entorno preinvasivo, el tumor naciente puede ser inicialmente más susceptible a la vigilancia y destrucción inmune. De hecho, es probable que muchos tumores se eliminen de esta manera y pasen desapercibidos. Sin embargo, el sistema inmunológico no siempre gana.

"Es posible que algunas células tumorales no se eliminen y las que persisten desarrollen formas de evadir el reconocimiento y la destrucción inmunes. Nuestros hallazgos arrojan luz sobre este proceso opaco y pueden informar sobre el momento óptimo de la intervención terapéutica".

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